Réaction de liaison amide optimisée à l'aide de composés hétérocycliques et d'acide carboxylique

16 février 2023

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par l'Université du Tohoku

Une réaction évolutive à haut rendement, en un seul pot, facilite la production de composés d'amide biologiquement pertinents en utilisant des composés hétérocycliques contenant de l'azote moins réactifs et de l'acide carboxylique sans l'utilisation de chaleur ou d'équipement spécial.

Les liaisons amides sont des groupes fonctionnels importants en chimie médicinale et représentent environ 16% de toutes les réactions effectuées dans la recherche sur la découverte de médicaments. Certaines réactions de liaison amide utilisant des composés hétérocycliques contenant de l'azote pharmaceutiquement importants, tels que l'indole, le carbazole et le pyrrole, plutôt que des amines ne sont pas efficaces en utilisant les méthodes de production conventionnelles.

Dans une étude récente, une équipe de chimistes de premier plan a développé une nouvelle réaction en un seul pot utilisant un catalyseur de N-oxyde de 4-(N,N-diméthylamino)pyridine (DMAPO) et du dicarbonate de di-tertbutyle (Boc2O) pour former efficacement des liaisons amide en utilisant des composés hétérocycliques contenant de l'azote à faible réactivité et de l'acide carboxylique sans équipement spécial ni chaleur.

Dans le but d'améliorer l'efficacité de la N-acylation, ou formation de liaisons amide, de composés hétérocycliques contenant de l'azote, ou de composés cycliques composés d'azote et d'un ou plusieurs autres éléments, une équipe de recherche de l'Université de Tohoku a précédemment rapporté la N-acylation réussie de l'indole composé hétérocyclique avec de l'acide carboxylique en utilisant le système Boc2O/4-(N,N-diméthylamino)pyridine (DMAP)/2,6-lutidine. La réaction, cependant, nécessitait un large excès d'indole pour un rendement modéré du produit souhaité.

Dans l'étude actuelle, l'équipe de recherche a plutôt utilisé DMAPO comme catalyseur et Boc2O pour créer une réaction de N-acylation plus efficace qui : a) produisait un rendement chimique élevé avec un rapport de substrat de 1:1, b) possédait une tolérance élevée au groupe fonctionnel, c) permettait l'utilisation directe d'un seul pot d'acide carboxylique, d) tolérait une grande variété de substrats, e) pouvait être réalisée dans des conditions douces et évolutives, et f) était simple à réaliser.

L'équipe a rendu compte de ses résultats le 13 janvier dans ChemCatChem.

"Généralement, la réaction de [N-acylation] est réalisée en utilisant un agent de condensation déshydratant en présence d'une amine (amine primaire, amine secondaire ou aniline), qui est hautement réactive avec l'acide carboxylique. Sciences de la vie à l'Université du Tohoku.

« Cela est dû à la faible réactivité des composés hétérocycliques contenant de l'azote. Par conséquent, des dérivés préactivés tels que les chlorures d'acyle et les anhydrides d'acide dérivés d'acides carboxyliques doivent être utilisés, mais cette méthode est une réaction en deux étapes impliquant la préparation de réactifs et inefficace. L'utilisation de bases métalliques fortes est également souvent nécessaire, et le champ d'application étroit du substrat est un défi », a déclaré Umehara.

L'équipe a reconnu l'utilité d'une réaction de N-acylation plus efficace pour les composés hétérocycliques contenant de l'azote moins réactifs, en particulier pour la recherche pharmaceutique. Leur réaction optimisée en un seul pot produit des composés amides à des rendements élevés en faisant réagir des composés tels que l'indole, le carbazole et le pyrrole avec de l'acide carboxylique, abordant un problème majeur en chimie médicinale. "Nous avons démontré l'utilité de cette réaction dans la synthèse de plus de 120 composés amides, atteignant des rendements chimiques de plus de 85% pour 104 composés", a déclaré Umehara.

Surtout, la réaction est efficace pour les composés hétérocycliques qui démontrent une faible réactivité dans des conditions de réaction conventionnelles, et les rendements de la nouvelle réaction de N-acylation de l'équipe sont élevés même à un rapport 1:1 d'un composé hétérocyclique contenant de l'azote à l'acide carboxylique. Les nouvelles conditions de réaction en un seul pot éliminent également les étapes de nettoyage fastidieuses qui étaient nécessaires lorsque des bases métalliques fortes étaient nécessaires pour d'autres conditions de réaction de N-acylation, et le nouveau protocole ne nécessite ni chaleur ni équipement spécial.

Compte tenu de l'accessibilité de ces nouvelles conditions de réaction de liaison amide, l'équipe prédit que le système médié par DMAPO/Boc2O sera fréquemment utilisé pour la formation de liaisons amide en chimie médicinale. "Nous nous attendons à ce que la réaction développée dans cette recherche soit appliquée à la création d'un large éventail de molécules fonctionnelles à la fois dans l'industrie et dans le milieu universitaire", a déclaré Umehara. L'augmentation de l'efficacité de ces réactions de liaison amide réduira le coût et le temps associés au développement de composés amides dans la recherche et l'industrie pharmaceutique.

Plus d'information: Atsushi Umehara et al, DMAPO/Boc 2 O‐Mediated One‐Pot Direct N‐Acylation de N‐hétérocycles moins nucléophiles avec des acides carboxyliques, ChemCatChem (2023). DOI : 10.1002/cctc.202201596

Fourni par l'Université du Tohoku