Synthèses rapides de N - Plafond de verre Jiaxing Inc.

Nature Communications volume 13, Numéro d'article : 3337 (2022) Citer cet article

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Les puissances étendues des hétérocycles N-fusionnés bioactifs inspirent le développement de transformations synthétiques qui simplifient la préparation de leurs motifs structuraux complexes et divers. Les hétéroarylcétones sont des échafaudages moléculaires omniprésents, facilement disponibles et peu coûteux, et sont donc synthétiquement attrayants en tant que précurseurs dans la préparation d'hétérocycles N-fusionnés via un transfert d'acyle intramoléculaire. À notre connaissance, le transfert d'acyle d'hétéroaryl cétones non contraintes reste à démontrer. Ici, nous montrons une annulation de transfert d'acyle pour convertir les hétéroaryl cétones en hétérocycles N-fusionnés. Entraîné par aromatisation, l'acyle d'une hétéroarylcétone peut être transféré du carbone à l'azote de l'hétérocycle correspondant. La réaction commence par la spiroannulation d'une cétone hétéroaryle et d'un bromure d'alkyle, l'intermédiaire spirocyclique résultant subissant un transfert d'acyle intramoléculaire piloté par l'aromatisation. Les conditions de réaction sont optimisées, la réaction présentant une large portée de substrat en termes de cétone et de bromure d'alkyle. L'utilité de ce protocole est en outre démontrée par l'application à des produits naturels complexes et à des dérivés de médicaments pour produire des hétérocycles N-fusionnés fortement fonctionnalisés.

Les composés hétérocycliques N-fusionnés, tels que les produits pharmaceutiques, les produits agrochimiques, les plastiques et les colorants (Fig. 1a), sont intégrés dans la vie quotidienne1,2,3,4,5,6. L'analyse des mégadonnées montre que la synthèse d'hétérocycles est l'une des réactions les plus courantes dans le domaine de la chimie médicinale7,8. Parmi les thérapeutiques les plus vendues, près d'un tiers contiennent des structures hétérocycliques fusionnées9. En raison de la valeur élevée des hétérocycles N-fusionnés, leurs nouvelles synthèses générales efficaces et flexibles nécessitent une investigation10,11,12.

a Les hétérocycles fusionnés en N sont omniprésents dans les molécules critiques, y compris les composés naturels et synthétiques biologiquement actifs et les produits chimiques fins à utiliser dans les matériaux fonctionnels. b Stratégie de transfert-annulation pour la synthèse d'hétérocycles N-fusionnés. c Différentes stratégies utilisées dans le transfert d'acyle des cétones. d Synthèse d'hétérocycle fusionné dans cette étude via le transfert d'acyle induit par l'aromatisation d'hétéroaryl cétones avec des bromures d'alkyle.

Le transfert d'acyle est un processus critique dans diverses transformations biologiques13. Dans le domaine de la synthèse organique, le transfert d'acyle est fréquemment utilisé dans la formation de composés carbonylés14,15,16,17,18. Un transfert d'acyle typique utilise un dérivé d'acide carboxylique réactif (par exemple un chlorure d'acyle ou un thioester) comme source d'acyle. Cependant, on ne sait pas si des cétones relativement inertes peuvent servir d'agents de transfert d'acyle ?

Les cétones sont des groupes fonctionnels omniprésents qui non seulement sont largement présents dans les molécules de médicaments et les produits naturels, mais agissent également comme matières premières en vrac dans les synthèses de produits chimiques fins et de matériaux. Ils sont stables, non toxiques et simples à préparer par diverses méthodes, ce qui en fait des précurseurs synthétiques idéaux19. Si le transfert d'acyle intramoléculaire d'hétéroaryl cétones peut être réalisé, une stratégie de transfert-annulation peut être utilisée dans la préparation d'hétérocycle N-fusionné (Fig. 1b). Cependant, en raison de l'inertie cinétique des liaisons C – C, le transfert d'acyle des cétones se concentre largement sur les cétones fortement sollicitées20,21,22,23,24,25,26. Pour les cétones non contraintes27,28,29,30,31,32, la stratégie la plus courante consiste à utiliser des groupes de direction pour former un chélate stable (Fig. 1c)33,34,35,36,37,38,39,40. Bien qu'efficace, le recours à des groupes directeurs complique la synthèse globale et limite l'étendue des produits accessibles. Par conséquent, un transfert d'acyle de cétones non contraintes pour une utilisation dans la synthèse d'hétérocycle N-fusionné est justifié.

L'aromatisation, qui permet la délocalisation de la densité électronique, stabilisant la molécule41, est une force motrice thermodynamique critique dans le domaine de la chimie organique42,43,44,45, par exemple les désacylations de cétones induites par l'aromatisation sont des stratégies de clivage de liaison importantes46,47,48. Par conséquent, nous avons conçu une approche pour le transfert d'acyle d'hétéroaryl cétones non contraintes entraîné par l'aromatisation d'un intermédiaire pré-aromatique (Fig. 1d). Cette stratégie peut convenir pour une utilisation dans les synthèses d'hétérocycles N-fusionnés et, de manière critique, le groupe directeur n'est plus nécessaire. Le prochain défi de cette stratégie est la formation in situ de substrats pré-aromatiques spéciaux à haute énergie. La désaromatisation catalysée par un métal de transition est une stratégie simple pour préparer des échafaudages spirocycliques49,50,51,52. Les intermédiaires spirocycliques, qui sont formés in situ à partir d'hétéroaryl cétones facilement disponibles via des désaromatisations 53, 54, 55, 56, devraient servir de précurseurs pré-aromatiques pour faciliter le réarrangement (Fig. 1d). Cela implique probablement une spirocyclisation désaromative catalysée par Pd d'une cétone hétéroaryle avec un bromure d'alkyle pour générer un intermédiaire pré-aromatique (A), qui est ensuite piégé de manière intramoléculaire par l'azote hétérocyclique57,58,59,60,61. L'intermédiaire résultant (B) peut ensuite perdre un hydrogène, restaurant l'aromaticité pour donner le produit hétérocyclique condensé.

Nous rapportons ici une annulation de transfert d'acyle d'hétéroaryl cétones entraînée par l'aromatisation. Cette méthode est opérationnellement simple, évolutive et applicable aux modifications de stade avancé des produits naturels et des dérivés de médicaments, ce qui en fait une méthode précieuse pour la synthèse d'hétérocycles organiques N-fusionnés.

Pour explorer cette stratégie, nous avons initialement utilisé une cétone hétéroaryle avec une oléfine attachée (1), qui a été préparée en une étape en utilisant du benzimidazole et du chlorure de 2-vinylbenzoyle disponibles dans le commerce, comme substrat modèle. En raison des propriétés uniques du groupe difluorométhylène (CF2) et de ses applications critiques en chimie médicinale62,63,64, le bromodifluoroacétate d'éthyle (BrCF2COOEt) a été utilisé comme partenaire de couplage. Après un criblage systématique, le produit de réarrangement souhaité (2) est obtenu avec un rendement de 90 % en utilisant du PdCl2 en combinaison avec du 1,1-bis(diphénylphosphino)pentane (dpppent, L1) comme ligand et du Na2CO3 comme base dans du dioxane/tétrahydrofurane (THF) (tableau 1, entrée 1). La structure de 2 a été déterminée sans ambiguïté par cristallographie aux rayons X. De plus, le catalyseur Pd semble être critique dans cette réaction. L'utilisation de Pd(OAc)2 ou Pd2(dba)3 (dba = dibenzylidèneacétone) comme catalyseur entraîne des rendements beaucoup plus faibles (tableau 1, entrées 2–3), et d'autres métaux, tels que NiCl2 et FeCl2, sont totalement inefficaces (tableau 1, entrée 4). Une étude de l'effet ligand suggère en outre que les ligands phosphine bidentés sont généralement supérieurs, le rendement augmentant avec l'angle de morsure croissant de la phosphine employée, et L1 est le seul ligand qui génère une conversion complète avec le rendement optimal (tableau 1, entrée 5). L'ajout d'une base améliore sensiblement le résultat de la réaction, probablement en neutralisant le HBr généré in situ (tableau 1, entrée 6). Une étude de différents solvants révèle que le dioxane et le THF sont bons individuellement, bien qu'ils génèrent des rendements légèrement inférieurs à ceux obtenus avec le mélange (tableau 1, entrées 7 à 9).

Avec les conditions déterminées, la portée des bromures d'alkyle a été examinée en premier (Fig. 2). La cétone 1 est couplée avec succès à divers bromures d'alkyle, avec des cycloalkyles à 5, 6, 7 ou 12 chaînons (3–6) générant de bons rendements des produits de couplage souhaités. Les bromures hétérocycliques, avec des fragments tels que le tétrahydropyrane (7) et le THF (8), réagissent en douceur, ce qui donne de bons rendements. De manière remarquable, le bromure polycyclique dérivé de la stanolone stéroïde naturelle est également susceptible d'être couplé dans les conditions de réaction (9). Les bromures d'alkyle linéaires conviennent également à la réaction (10–12). Nous avons ensuite étudié des substrats avec un groupe CF2. Le bromofluoroacétate, la bromodifluorométhyl cétone, le bromure de perfluoroalkyle, le bromodifluorométhyl phosphonate et le bromodifluorométhyl sulfone subissent efficacement l'annulation souhaitée (13-17).

Sauf indication contraire, toutes les réactions ont été réalisées en utilisant de la cétone 1 (0,1 mmol, 1,0 équiv) et du bromure d'alkyle (0,15 mmol, 1,5 équiv.), du PdCl2 (10 mol%), du dpppent (12 mol%) et du Na2CO3 (1,0 équiv) dans du dioxane/THF (1:2) à 130 °C. Les rendements isolés après chromatographie sont indiqués.

Nous avons en outre exploré les réarrangements de diverses hétéroarylcétones avec du bromodifluoroacétate (Fig. 3). Le réarrangement s'est déroulé sans heurts en utilisant des 2-acylimidazoles et des 2-acylbenzimidazoles comme substrats (18–41). Les substrats riches et déficients en électrons sont compétents pendant le processus de cyclisation. Une gamme de groupes fonctionnels sont compatibles, y compris les fluorures d'aryle (28 et 40) et les chlorures (20 et 39), le trifluorométhyle (21 et 38), les esters (23) et le cyano (22), sont tous tolérés. Le changement du groupe protecteur d'azote du méthyle à l'isopropyle (30) et au benzyle (31) n'a pas affecté de manière significative la réactivité.

Les rendements isolés après chromatographie sont indiqués. Le numéro CCDC de 43 est 2116753, 52 est 2116752. aLa réaction a été réalisée dans des conditions optimisées A : cétone 1 (0,1 mmol, 1,0 équiv) et bromodifluoroacétate d'éthyle (0,15 mmol, 1,5 équiv), PdCl2 (10 mol%), dpppent (12 mol%) et Na2CO3 (1,0 équiv) dans du dioxane/THF (1:2) à 120 °C pendant 24 h. bLa réaction a été conduite dans la condition A optimisée avec une légère modification : le bis(2-diphénylphosphinophényl)éther (DPEPhos) (12 % en moles) a été utilisé comme ligand pendant la réaction. cLa réaction a été réalisée dans des conditions optimisées B : cétone 1 (0,1 mmol, 1,0 équiv) et bromodifluoroacétate d'éthyle (0,15 mmol, 1,5 équiv), PdCl2 (10 mol%), dppf (12 mol%) et K2CO3 (1,0 équiv) dans du dioxane/THF (1:1) à 130 °C pendant 24 h. dppf = 1,1′-bis(diphénylphosphino)ferrocène.

Par rapport au substrat avec le 4,5-diphénylimidazole (32), les réactions du 4-phénylimidazole (33) et de l'imidazole (34) donnent des conversions plus faibles, indiquant que l'aromatisation est essentielle pour favoriser la réaction. Les cétones commercialisées dérivées de médicaments, telles que le kétoconazole (41), réagissent également en douceur malgré la présence de plusieurs autres groupes fonctionnels. De manière significative, de nombreux substrats sont synthétisés via une acylation directe d'imidazoles ou de benzimidazoles disponibles dans le commerce, les cétones résultantes subissant directement un réarrangement, ce qui met davantage en évidence l'efficacité de ce processus. En outre, nous avons examiné d'autres types d'hétérocycles, qui devraient donner différents noyaux hétérocycliques par réarrangement. Des hétérocycles tels que le thiazole (42), les benzothiazoles (43–51), le benzoxazole (52) et l'oxazole (53) peuvent également être incorporés, produisant des squelettes à anneaux condensés pharmaceutiquement intéressants65,66.

Une étude a été réalisée pour étudier la voie de réaction. Pour déterminer si un radical alkyle existe au cours de ce processus catalysé par Pd, une étude d'inhibition radicalaire a été réalisée. Lorsque le 2,2,6,6-tétraméthylpipéridinooxy (TEMPO) est ajouté au mélange réactionnel, il piège les radicaux alkyle, indiquant que la réaction implique des espèces radicalaires (Fig. 4a). Une étude par résonance paramagnétique électronique (RPE) de la réaction du bromocyclopentane avec l'agent piégeant le spin phényl-N-tert-butylnitrone révèle la présence d'adduits de spin des radicaux alkyle piégés 56 et 57 (Fig. 4b), comme indiqué par le spectre RPE (voir informations complémentaires). Des études de marquage au deutérium ont été menées en utilisant l'hétéroaryl cétone D-1 (teneur en deutérium à 79 %) comme substrat dans des conditions optimisées, avec un niveau significatif du produit deutéré D-2 (teneur en deutérium à 76 %) détecté, suggérant qu'il n'y avait pas d'hydro-métallation réversible dans ce processus (Fig. 4c)67,68. Enfin, nous avons synthétisé un complexe aryle Pd (58-[Pd]), avec 12 produits au lieu de 59 en présence de 58-[Pd], de bromure de benzyle et 1 (Fig. 4d). Par conséquent, le groupe alkyle du produit hétérocyclique condensé n'est pas dérivé de l'insertion migratoire du complexe Pd(II). La voie de réaction proposée est ainsi illustrée à la Fig. 4e. La réaction peut être initiée par un seul transfert d'électron entre Pd (0) et le bromure d'alkyle, produisant des espèces hybrides de radicaux alkyle Pd (I) INT I. Par la suite, une addition radicale à l'alcène se produit, conduisant au radical benzylique hybride INT II, qui subit ensuite une désaromatisation-spirocyclisation pour former le spiro-N-radical INT III. Un transfert d'acyle intramoléculaire induit par l'aromatisation peut alors se produire pour former le radical alkyle INT IV. L'élimination ultérieure de β-H au niveau de ce dernier donne le produit avec régénération concomitante du catalyseur Pd. Ce mécanisme proposé est également étayé par la spectroscopie photoélectronique à rayons X, qui a révélé la présence de trois états d'oxydation distincts du Pd (Pd(0), Pd(I) et Pd(II)) au cours du processus, suggérant que des espèces de Pd(I) pourraient être impliquées.

une étude de piégeage radicalaire utilisant TEMPO montrant que des espèces radicalaires alkyle sont impliquées dans la réaction. b Les études EPR suggèrent également que cette réaction peut impliquer des radicaux alkyles. c Études de marquage au deutérium. d Réaction de 1 avec le bromure de benzyle en présence de [Ph(PPh3)2PdBr] (58-[Pd]). e Une voie de réaction proposée.

D'autres études ont été menées pour démontrer la viabilité de cette stratégie de transfert-annulation d'acyle. Le protocole a été appliqué dans les modifications tardives de produits naturels et de dérivés de médicaments (Fig. 5a). Diverses molécules complexes avec diverses caractéristiques structurelles, telles que les stéroïdes (62 et 69), les N-hétéroarènes (oxazole 63 et indole 68), les alcaloïdes (66) et les glucides (72), sont facilement converties en produits correspondants avec des rendements utiles. Cette stratégie fournit une méthode simple et polyvalente pour générer des fractions hétérocycliques N-fusionnées précieuses au sein de molécules complexes. Compte tenu de l'omniprésence des hétérocycles N-fusionnés dans les produits pharmaceutiques, cette approche peut être utilisée dans le domaine de la chimie médicinale.

a Utilisation de la stratégie de transfert-annulation dans les modifications tardives de structures complexes basées sur des produits naturels et des molécules médicamenteuses. b Synthèse à l'échelle du Gramme et diverses transformations utiles de 2. Le numéro CCDC de 74 est 2131840.

Pour montrer l'évolutivité de ce processus, une réaction à l'échelle du gramme a été réalisée. De manière gratifiante, un rendement isolé satisfaisant de 67 % (rendement de 80 % basé sur le produit 1 récupéré) du produit 2 a pu être obtenu sans modification des conditions optimisées (Fig. 5b). L'échafaudage hétérocyclique N-fusionné peut facilement subir diverses transformations pour accéder à une gamme d'échafaudages synthétiquement utiles. Par exemple, la bromation de 2 s'est déroulée pour donner 74, une excellente sélectivité pour la position 9 a été observée, ce qui permet de suivre les manipulations d'hétérocycle fusionné par couplages croisés. Traitement avec mCPBA, la déconstruction de l'hétérocycle N-fusionné a été observée, ce qui a donné 75 avec un rendement de 53 %. Le produit de diazidation 76 a été obtenu avec un rendement de 48 % par diazidation vicinale de l'oléfine. De plus, la fraction ester a été réduite en douceur avec NaBH4, donnant l'alcool correspondant 77 avec un rendement de 68 %.

En conclusion, un transfert d'acyle intramoléculaire synthétiquement utile et mécaniquement intrigant d'hétéroarylcétones a été développé, qui convenait à une utilisation dans la synthèse à cycle condensé. La formation d'un intermédiaire spirocyclique pré-aromatique à haute énergie a été essentielle au succès de la transformation, l'aromatisation étant la force motrice qui a facilité le clivage de la liaison C – C. Compte tenu de la disponibilité immédiate de la fraction cétone, cette stratégie pourrait être utilisée pour simplifier les synthèses de systèmes hétérocycliques N-fusionnés complexes, qui sont des structures privilégiées au sein de nombreux composés biologiquement actifs. De plus, le protocole a permis les modifications à un stade avancé de produits naturels complexes et de dérivés de médicaments et peut ainsi faciliter la découverte de médicaments hétérocycliques.

Dans une boîte à gants remplie d'azote, un tube scellé de 10 ml séché au four et équipé d'un barreau magnétique recouvert de téflon a été chargé successivement d'hétéroaryl cétone 1 (0,1 mmol), de bromure d'alkyle (0,15 mmol, 1,5 équiv), de PdCl2 (0,01 mmol, 10 mol%), de dpppent (0,012 mmol, 12 mol%), de Na2CO3 (0,1 mmol, 1,0 équiv) et dioxane/THF (1,0 mL, 1:2). Le tube a ensuite été scellé avec un bouchon à vis en téflon, sorti de la boîte à gants et placé sur une plaque chauffante préchauffée à 130 ° C pendant 24 à 36 h. Une fois la réaction terminée, le mélange a été filtré à travers un fin tampon de gel de silice. Le gâteau de filtre a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat combiné a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur gel de silice.

Dans une boîte à gants remplie d'azote, un tube scellé de 10 ml séché au four et équipé d'un barreau magnétique recouvert de téflon a été chargé successivement d'hétéroaryl cétone 1 (0,1 mmol), de difluorobromoéthylester (0,15 mmol, 1,5 équiv), de PdCl2 (0,01 mmol, 10 mol%), de dppf (0,012 mmol, 12 mol%), de K2CO3 (0,1 mmol, 1 0,0 équiv.) et dioxane/THF (1,0 mL, 1:1). Le tube a ensuite été scellé avec un bouchon à vis en téflon, sorti de la boîte à gants et placé sur une plaque chauffante préchauffée à 120 ° C pendant 24 h. Une fois la réaction terminée, le mélange a été filtré à travers un fin tampon de gel de silice. Le gâteau de filtre a été lavé avec de l'acétate d'éthyle et le filtrat combiné a été concentré sous vide. Le résidu a été purifié par Chromatographie sur gel de silice.

Les données relatives aux études d'optimisation, aux études mécanistes, aux méthodes générales, et aux données de caractérisation des matériaux et produits, sont disponibles dans les Informations Complémentaires. Les paramètres cristallographiques pour les composés 2, 43, 52 et 74 sont disponibles gratuitement auprès du Cambridge Crystallographic Data Center sous CCDC 2116750 (2), 2116753 (43), 2116752 (52) et 2131840 (74). Ces données peuvent être obtenues gratuitement auprès du Cambridge Crystallographic Data Center via www.ccdc.cam.ac.uk/getstructures.

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Ces auteurs ont contribué à parts égales : Dan Ye, Hong Lu.

Key Laboratory of Synthetic and Natural Functional Molecule of the Ministry of Education, College of Chemistry & Materials Science, Northwest University, 710069, Xi'an, Chine

Dan Ye, Hong Lu, Yi He, Jinghao Wu et Hao Wei

Collège des sciences et technologies alimentaires, Université du Nord-Ouest, 710069, Xi'an, Chine

Zhaojing Zheng

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Correspondance à Hao Wei.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Ye, D., Lu, H., He, Y. et al. Synthèses rapides d'hétérocycles N-fusionnés par transfert d'acyle dans des hétéroarylcétones. Nat Commun 13, 3337 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

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Reçu : 16 février 2022

Accepté : 30 mai 2022

Publié: 09 juin 2022

DOI : https://doi.org/10.1038/s41467-022-31063-3

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